CRISPR從橫空出世到近十年來大放異彩，該技術幕后的英雄譜不斷向世人呈現生命科學的革命性突破。3月25日，來自學術界和投資界的專家齊聚SDDA第26期論壇，聚焦CRISPR 2.0時代有望攻克頑疾的前沿科技成果，探討基因編輯賽道上產業界關注的新方向。
化刀為筆，堿基編輯器改寫“四字天書”
在龐大的人體基因組中，由四種堿基構成的生命密碼堪稱一部浩繁的“天書”。CRISPR這把“分子剪刀”則是有望修正“天書”密碼的神器。其關鍵元件Cas內切酶剪切DNA之后會促發細胞DNA修復機制（同源重組或非同源末端連接），使斷裂的DNA鏈條重新組合并實現DNA修飾、編輯。正是得益于這組修復反應，“分子剪刀”才能擁有廣闊的應用場景和治療潛力。在2016年，哈佛大學劉如謙（David Liu）教授團隊利用CRISPR系統，構建出永久、高效的堿基編輯器（將胞嘧啶C轉變為胸腺嘧啶T，或將鳥嘌呤G轉變為腺嘌呤A），該技術也在次年入選Science 雜志年度十大科學突破。
在論壇的主題演講環節，上海科技大學教授、正序生物聯合創始人陳佳博士將堿基編輯器形容為一種“化刀為筆”的神器：“堿基編輯器利用Cas蛋白的識別結合能力，通過連接核苷脫氨酶甚至逆轉錄酶進行編輯（目前可同時編輯2-3個基因），不僅大大提高CRISPR編輯堿基的效率，更從機制上避免雙鏈DNA斷裂、降低下游DNA損傷響應通路激活的風險。”
結合適用于不同堿基的脫氨酶、逆轉錄酶，以及包括Cas9、Cas12a等在內的多種定位蛋白，國內外研究者已針對各種堿基轉換路徑開發了數十種編輯器。由上海科技大學、中科院馬普計算生物學研究所聯合開發的編輯系統，在劉如謙教授研究成果基礎上，大幅拓展CRISPR對靶基因的識別范圍和編輯精度、效率，同時降低編輯副產物并提升安全性。陳佳博士表示：“目前研究領域已經出現了人工智能預測CRISPR靶序列編輯能力、線粒體DNA編輯、全基因組突變篩查等新技術。但在臨床應用層面，我們希望首先聚焦于細胞核內DNA的精準堿基編輯，并不斷拓寬基因編輯和前沿療法的空間。”
個性化藥物遞送蓄勢，基因編輯療法前程遠大
在現場互動環節，聽眾與演講嘉賓共同探討了CRISPR技術應用于多種疾病治療與檢測的方向。目前和其他基因療法一樣，基于CRISPR技術開發的產品已在地中海貧血癥、鐮刀型細胞貧血癥、先天性黑矇癥等一些遺傳病或者罕見病治療領域獲得積極進展并進入臨床試驗。肝臟、眼球、大腦等組織因其特殊生理特性或藥物遞送特點，相關疾病的致病基因位點編輯和治療更顯示出樂觀的臨床應用前景。而腺相關病毒優化、雙載體遞送、脂質納米顆粒等新型基因編輯工具遞送模式，也為CRISPR 2.0時代的個性化藥物遞送設計插上了翅膀
此外，不少基于CRISPR技術開發的新冠病毒檢測、艾滋病毒長效緩釋ART療法、T細胞及NK細胞療法產品也已由FDA緊急授權使用或進入臨床試驗。針對不斷拓展的工具創新和適應癥方向，陳佳博士認為：“目前，利用CRISPR技術進行RNA編輯的應用場景與DNA編輯有很大區別。另外由于癌細胞快速增殖的特性，一旦有少數細胞未實現成功編輯，仍然有可能導致腫瘤復發，通過對突變基因直接進行矯正、開展癌癥治療仍然面臨挑戰。因此我們希望首先在適合基因編輯治療的遺傳病領域開展探索，然后在更廣闊的空間中大顯身手。”
聚焦學術界先發優勢，逐夢未來產業創新研發
主題演講之外，涌鏵投資合伙人陳文在論壇中主持了科學家創業者與醫藥投資機構的專題討論。大家回顧了近十年來生物醫藥領域的進化歷程，認為產業界在過去十年構建了制藥研發的“基礎設施”體系，而今資本關注的焦點已從快速跟隨的研發模式轉向自主原創的前沿科技，而基因編輯與核酸治療正是產業界關注的熱點方向。
泰福資本投資副總裁劉逸分析道：“目前科學家已發現3萬多種與人類疾病相關的點突變，現有的胞嘧啶和腺嘌呤編輯器有望對其中一半的點突變進行編輯和修復，我們非常看好堿基編輯器在治療中的應用前景。新的基因編輯技術也不斷涌現，未來我們希望支持創新的底層平臺技術和優勢互補的創業團隊。”
君聯資本投資副總裁楊樹俊表示：“CRISPR是學術界和投資界共同關注的熱門賽道，但從避免產品脫靶風險、藥物遞送效率到大規模制劑生產，仍然存在著諸多挑戰。面對快速發展的核酸治療領域，全球范圍內研發和商業化模式成熟的企業和人才稀缺，學術界在這個領域的認知深度有明顯的先發優勢，借助產業界力量將學術界的認知轉化成產品線，這是真正VC投資生物科技公司的重要邏輯和價值所在。”
SDDA執行主席、勁方醫藥董事長呂強博士感謝投資界與產業界研發精英攜手，在最前沿的科技領域共同迎接挑戰和機遇。“SDDA成立十年來見證了中國創新藥研發的蓬勃發展，也見證了張江藥谷諸多生物科技企業的成長壯大。期待未來學術界和產業界的創業英才，不斷撬動CRISPR和更多尖端技術的賽道，逐夢全球生物創新研發!”
