在2024年ASCO年會上，多項國產(chǎn)抗腫瘤創(chuàng)新藥研究成功躋身“重磅研究摘要”（Late-Breaking Abstract, LBA）之列，包括KRAS G12C抑制劑氟澤雷塞（fulzerasib）聯(lián)合西妥昔單抗一線治療KRAS G12C突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的KROCUS研究（摘要號LBA8511），這也是KRAS G12C抑制劑聯(lián)合EGFR抑制劑一線治療NSCLC的臨床數(shù)據(jù)“全球首發(fā)”。
KROCUS是一項由歐洲研究者開展、面向歐洲患者的多中心“出?！毖芯浚粌H證實了氟澤雷塞聯(lián)合西妥昔單抗方案一線使用的良好療效和安全性，也對KRAS G12C抑制劑一線聯(lián)合方案的未來臨床探索提供了更多可能。“醫(yī)學(xué)界”邀請到廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授、領(lǐng)銜開展KROCUS研究的西班牙專家Rafael Rosell教授、在ASCO年會現(xiàn)場口頭報告研究成果的意大利專家Vanesa Gregorc教授共同探討研究成果及其意義。
KROCUS研究“強效縮瘤”，滿足晚期NSCLC患者精準(zhǔn)治療需求
Vanesa Gregorc教授指出，過去KRAS突變被視為“不可成藥”靶點。目前，KRAS G12C抑制劑在晚期NSCLC二線治療中已經(jīng)取得顯著進展并有相應(yīng)藥物在國外獲批，但KRAS G12C抑制劑一線聯(lián)合治療方案仍在探索中。KROCUS研究正致力于解決這一問題。既往臨床前研究顯示，由EGFR等受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的RAS通路反饋性激活是KRAS抑制劑耐藥和療效有限的原因之一；而KRAS抑制劑還可能通過下調(diào)MIG6水平導(dǎo)致EGFR表達上調(diào)，進一步促進EGFR介導(dǎo)的耐藥。因此KROCUS研究在設(shè)計思路上，采用了同時抑制EGFR和KRAS G12C的聯(lián)合用藥策略，以期達到更好的治療療效并延緩治療耐藥的發(fā)生。
領(lǐng)銜開展KROCUS研究的Rafael Rosell教授和Vanesa Gregorc教授分別介紹了臨床試驗中令人印象深刻的兩例患者案例，首例患者基線時已有腦轉(zhuǎn)移，但在接受氟澤雷塞聯(lián)合西妥昔單抗方案治療后，腦轉(zhuǎn)移灶縮小，腫瘤評估達到部分緩解、無需再行放療，體現(xiàn)了氟澤雷塞良好的入腦能力和顱內(nèi)療效；另一例患者則在確診時已有腦、骨、軟組織等全身多處轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移灶導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，患者在入組接受聯(lián)合治療后實現(xiàn)了快速且深度的腫瘤緩解，反映了聯(lián)合治療的出色療效。
出色安全性為聯(lián)合治療“上分”，或在未來實現(xiàn)“去化療”目標(biāo)
KROCUS研究在安全性方面同樣表現(xiàn)出色，Rafael Rosell教授介紹，氟澤雷塞聯(lián)合西妥昔單抗方案治療期間，患者未報告≥4級的治療相關(guān)不良事件，聯(lián)合治療的安全性優(yōu)勢對比KRAS G12C突變患者既往常用的化療更為明顯，有望在未來實現(xiàn)“去化療”式治療，也讓研究者們更有信心將氟澤雷塞、西妥昔單抗聯(lián)合方案推進至臨床III期研究進一步評估。
Vanesa Gregorc教授也表示：“臨床醫(yī)生和患者都更傾向于使用療效更好、副作用更小的靶向藥物替代化療，KROCUS研究在KRAS G12C突變晚期NSCLC一線治療中的探索具有‘先驅(qū)性’，氟澤雷塞聯(lián)合西妥昔單抗有望實現(xiàn)一線治療的目標(biāo)?！?/p>
Vanesa Gregorc教授還專門指出，既往已經(jīng)報道的KRAS抑制劑治療常見的肝酶升高、腹瀉等不良反應(yīng)在KROCUS研究中均非常少見，患者報告發(fā)生率最高的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）是皮疹（55.6%，但僅有1例3級），這對氟澤雷塞與西妥昔單抗聯(lián)合治療的應(yīng)用非常有利。
單藥治療與聯(lián)合方案齊頭并進，氟澤雷塞即將惠及中國患者
除了KROCUS聯(lián)合研究，氟澤雷塞單藥治療KRAS G12C突變晚期NSCLC也有良好表現(xiàn)。在2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會亞洲大會（ESMO Asia）上，吳一龍教授團隊的林嘉欣教授在口頭報告匯報了氟澤雷塞針對我國NSCLC患者的一項臨床II期注冊研究。初步結(jié)果顯示，氟澤雷塞治療KRAS G12C突變晚期NSCLC的確認ORR（cORR）為46.6%，DCR為90.5%，中位無進展生存期（mPFS）為8.3個月。
吳一龍教授表示，與此前獲美國FDA批準(zhǔn)的兩款KRAS G12C抑制劑（Sotorasib, Adagrasib）相比，氟澤雷塞在臨床II期研究中的ORR、mPFS兩項關(guān)鍵療效指標(biāo)均更有優(yōu)勢，且治療安全性同樣良好。基于該研究結(jié)果，氟澤雷塞已獲得國內(nèi)治療KRAS G12C突變晚期NSCLC的突破性療法認定，并獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）受理，并納入優(yōu)先審評，期待其能夠盡快獲批惠及患者。
