勁方醫(yī)藥宣布GFH925（IBI351）單藥治療晚期結(jié)直腸癌的兩項(xiàng)臨床研究匯總分析結(jié)果，首次在2023年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布。GFH925單藥為首個(gè)獲得CDE突破性療法認(rèn)定、唯一單藥用于治療晚期結(jié)直腸的KRASG12C抑制劑，兩項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示（NCT05005234、NCT05497336），GFH925單藥在患者中展示出良好的安全性、耐受性及初步的療效信號(hào)。
GFH925已于2023年1月、5月被CDE兩次納入突破性治療品種，分別擬用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRASG12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者和至少接受過兩種系統(tǒng)性治療的KRASG12C突變型的晚期結(jié)直腸癌（CRC）患者。
IBI351單藥治療在具有KRASG12C突變的晚期結(jié)直腸癌患者中的安全性和有效性：來自兩項(xiàng)臨床I期研究的匯總分析
摘要編號(hào)：3586
IBI351（GFH925）是一種特異性共價(jià)不可逆的KRASG12C抑制劑。截至2023年2月16日，共有54例晚期結(jié)直腸癌受試者納入分析（其中700mg QD劑量組3例， 450mg BID劑量組4例，600mg BID劑量組46例，750mg BID劑量組1例）。研究結(jié)果顯示：
?600mg BID劑量組中共有42例受試者接受了至少一次腫瘤評(píng)估，客觀緩解率（ORR）為42.9%（18/42），確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）為31.0%（13/42），疾病控制率（DCR）為88.1%（37/42）。其中共有23例受試者既往接受了2線及以上的系統(tǒng)性治療，ORR為65.2%（15/23），cORR為43.5%（10/23），DCR為87.0%（20/23）。
?中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）尚未達(dá)到（中位隨訪時(shí)間為5.5個(gè)月）。3個(gè)月DoR率為85.7%。截至數(shù)據(jù)分析日，92.3%的確認(rèn)緩解的受試者仍在持續(xù)治療中。
?安全性方面，截至數(shù)據(jù)分析日，總體耐受性良好。共有87.0%（47/54）的受試者發(fā)生藥物相關(guān)不良事件（TRAE），大部分為1-2級(jí)，最常見的TRAE為貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、瘙癢、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血膽紅素升高和乏力。18.5%的受試者發(fā)生3級(jí)TRAE，無4級(jí)和5級(jí)的TRAE以及導(dǎo)致治療終止的TRAE發(fā)生。
據(jù)世衛(wèi)組織國際癌癥研究中心GLOBOCAN報(bào)告顯示，全球2020年新發(fā)結(jié)直腸癌病例超過190萬，死亡病例超過90萬；其中，中國新發(fā)病例及死亡人數(shù)在全球患者中均占比約30%，且未來發(fā)病率將延續(xù)增長趨勢。據(jù)統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)約2.5%結(jié)直腸癌患者存在KRASG12C突變，相關(guān)靶向療法是治療結(jié)直腸癌的重要突破方向。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院丁克峰教授
“KRASG12C突變的晚期結(jié)直腸癌患者較KRAS野生型患者預(yù)后更差，現(xiàn)有的治療手段非常有限，化療治療效果欠佳，目前國內(nèi)無針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物上市，臨床上亟需新的治療手段。GFH925是一種特異性共價(jià)不可逆的KRASG12C抑制劑。初步數(shù)據(jù)顯示GFH925單藥在KRASG12C突變的晚期結(jié)直腸癌患者中展示出了良好的安全性和令人鼓舞的療效。我們期待該研究有更多的積極持續(xù)的結(jié)果更新。”
勁方醫(yī)藥醫(yī)學(xué)官汪裕博士
“很高興在ASCO會(huì)議現(xiàn)場看到信達(dá)展示GFH925在晚期結(jié)直腸癌患者中的臨床進(jìn)展。目前GFH925在多種晚期實(shí)體瘤中展現(xiàn)了令人鼓舞的療效和安全性，并已獲得CDE對(duì)非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌兩項(xiàng)適應(yīng)癥的突破性療法認(rèn)定。未來勁方也將在GFH925的后續(xù)臨床開發(fā)中，探索更多結(jié)直腸癌相關(guān)的創(chuàng)新療法、造福全球病患。”
參考文獻(xiàn)
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2. Disease Burden of Total and Early-Onset Colorectal Cancer in China from 1990 to 2019 and Predictions of Cancer Incidence and Mortality, 2023, Clinical Epidemiology
3. KRAS G12C mutations in Asia: a landscape analysis of 11,951 Chinese tumor samples, 2020, Translational Lung Cancer Research
關(guān)于GFH925（IBI351）
作為一款高效口服新分子實(shí)體化合物，GFH925通過共價(jià)不可逆修飾KRASG12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，有效抑制該蛋白介導(dǎo)的GTP/GDP交換從而下調(diào)KRAS蛋白活化水平；臨床前半胱氨酸選擇性測試，也顯示了GFH925對(duì)于該突變位點(diǎn)的高選擇性抑制效力。此外，GFH925抑制KRAS蛋白后可進(jìn)而抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期阻滯，達(dá)到抗腫瘤效果。
2021年9月，勁方醫(yī)藥和信達(dá)生物達(dá)成戰(zhàn)略合作，信達(dá)生物將作為獨(dú)家合作伙伴獲得GFH925在中國（包括中國大陸、香港、澳門及臺(tái)灣）的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，并擁有全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益的選擇權(quán)。
